Serien handler om doktor Ephraim Goodweather (Corey Stoll), der som leder af CDC i New York skal undersøge en ny ukendt sygdom der langsomt spreder sig igennem byen. Det specielle ved sygdommen er, at den medfører ekstremt voldelige mennesker med vampyr tendenser. Sygdommen spreder sig dog for hurtigt, og det bliver nu op til Ephraim and hans team at sørge for overlevelsen af selve menneskeligheden.